Gotovo 50 godina liječnici koriste sulfanilamidne lijekove za liječenje šećerne bolesti tipa 2, uprkos činjenici da je njihov mehanizam djelovanja za snižavanje šećera prilično složen.
Pripravci sulfonamidne grupe uglavnom djeluju na beta ćelije gušterače, pojačavajući tako glavnu i prandialnu proizvodnju inzulina.
Sulfanilamidni preparati imaju mali ekstra-pankreasni efekat. Uporedo s tim, dobar dugoročni nadzor glikemije tokom terapije sulfonamidima:
- smanjuje višak proizvodnje glukoze u jetri;
- poboljšava sekretorni odgovor inzulina na unos hrane;
- poboljšava učinak inzulina na mišiće i masno tkivo.
Sulfanilamidi su podijeljeni na lijekove prve generacije (trenutno se ne koriste u Rusiji) i lijekove druge generacije, popis je sljedeći:
- glipizid
- gliklazid
- glicidon
- glibenklamid,
kao glavna grupa u liječenju dijabetesa.
Pripravljanje sulfonamidne skupine glimepirid, zbog svojih jedinstvenih karakteristika, odnosi se na supstance koje smanjuju šećer treće generacije.
Mehanizam delovanja
Mehanizam djelovanja lijekova iz grupe sulfanilamida, koji pomaže snižavanju razine šećera, zasnovan je na stimulaciji izlučivanja inzulina, regulirane kalijumskim kanalima osjetljivim na ATP u plazma membrani beta ćelije.
Kalijumski kanali osetljivi na ATP sastoje se od dve podjedinice. Jedna od tih podjedinica sadrži sulfonamidski receptor, a druga se sastoji direktno od kanala. Kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, kod kojih je funkcija beta ćelija očuvana u određenoj mjeri, receptor veže sulfonamid, što dovodi do zatvaranja kalijumskog kanala osjetljivog na ATP.
Kao rezultat toga, kalijum se nakuplja u beta ćelijama, koje se potom depolariziraju, što pogoduje prilivu kalcijuma u beta ćeliju. Povećanje količine kalcijuma unutar beta ćelija aktivira transport granula inzulina do citoplazmatske membrane ćelije sa kojom se kombiniraju, a međućelijski prostor ispunjen je inzulinom.
Treba napomenuti da stimulacija izlučivanja inzulina sekretogenima ne ovisi o razini glukoze u krvi, a povećanje koncentracije inzulina u plazmi dovodi do smanjenja postprandialne i glikemije na testu.
U ovom slučaju, sulfanilamidni sekretogenovi-HbA1 imaju izražen učinak snižavanja šećera, smanjenje šećera događa se za 1-2%. Kada se liječi ne-sulfanelamidnim lijekovima, šećer se smanjuje samo za 0,5-1%. To je zbog prebrzog zaključivanja potonjeg.
Sulfanilamidni lijekovi pretpostavljaju da imaju neki ekstra pankreasni učinak na udaljena tkiva i jetru ovisna o inzulinu. Međutim, tačni mehanizmi djelovanja koji doprinose smanjenju hiperglikemije do danas nisu uspostavljeni.
Moguće je da sulfanilamidna hiperstimulacija izlučivanja hormona-inzulina u portalnom sistemu jetre pojačava učinak inzulina na jetru i smanjuje hiperglikemiju natašte.
Normalizacijom glikemije smanjuje se toksičnost glukoze i time se povećava osjetljivost na inzulin smještena na periferiji tkiva ovisnog o inzulinu (masno tkivo).
Sulfanilamid gliklazid kod šećerne bolesti tipa 2 obnavlja poremećenu prvu (3-5 min) fazu izlučivanja inzulina, što zauzvrat poboljšava poremećaje druge duge faze (1-2 sata), karakteristične za dijabetes melitus tipa 2.
Farmakokinetika sulfa lijekova razlikuje se u stupnju adsorpcije, metabolizmu i brzini izlučivanja. Lijekovi na listi druge i treće generacije nisu vezani aktivnim proteinima u plazmi što ih razlikuje od lijekova na listi prve generacije.
Svi preparati sulfanilamida u tkivima se gotovo u potpunosti apsorbiraju. Međutim, početak njihova djelovanja i njegovo trajanje ovise o pojedinačnim farmakokinetičkim karakteristikama, koje su određene formulom lijeka.
Većina sulfa lijekova ima relativno kratak poluživot, a traje uglavnom 4-10 sati. Budući da je većina sulfonamida efikasna ako se uzimaju dva puta, uprkos kratkom poluživotu iz krvotoka, vjerojatno u beta ćelijama na nivou tkiva, njihova eliminacija je manja nego iz krvi.
Lijek gliklazid sulfanilamid sada je dostupan u produženom obliku i omogućuje prilično visoku koncentraciju u plazmi tijekom 24 sata (dijabeton MB). Veliki spisak sumpornih lekova razgrađuje se u jetri, a njihovi metaboliti dijelom se izlučuju bubrezima, a dijelom gastrointestinalnim traktom.
Režimi doziranja i liječenja
Obično, liječenje sulfonamidima započinje minimalnom dozom i povećava se u razmaku od 4-7 dana dok ne dođe do željenog učinka. Pacijenti koji se strogo pridržavaju dijeta, kao i oni koji teže smanjenju kilograma, mogu smanjiti dozu sulfonamida ili ih potpuno napustiti.
Ipak, postoje dokazi da upotreba male doze sulfonamida omogućava duže vrijeme da se održi dobra razina glukoze.
Većina pacijenata postigne željenu razinu glikemije kada koristi 1/3, 1/2 maksimalne doze. Ali ako se tijekom liječenja sulfonamidima nije desila željena koncentracija glukoze, tada se lijekovi kombiniraju s hipoglikemijskim sredstvima koja nisu inzulinska ili s inzulinom.
Pri odabiru sulfonamida mora se uzeti u obzir nekoliko faktora:
- početak i trajanje akcije;
- sila;
- priroda metabolizma;
- neželjene reakcije.
Mehanizam delovanja sulfonamida zavisi od stepena njegove srodnosti sa sulfonamidnim receptorjem. S tim u vezi, gliklazid, glimepirid, glibenklamid prepoznati su kao najučinkovitiji i najaktivniji.
Primjetno je da sulfanilamidni lijekovi utječu na funkcioniranje kalcijevih kanala u različitim tkivima i žilama, što utječe na mehanizam vazodilatacije. Još uvijek nije jasno je li ovaj postupak klinički značajan.
Ako nema dovoljno efikasnosti lijekova koji su uključeni u popis sulfonamida, možete ih kombinirati s bilo kojim supstancama za snižavanje šećera. Izuzetak su sekretogeni - meglitinidi, koji se takođe vezuju za sulfonamidske receptore.
Kombinirani tretman s lijekovima uključenim u listu sulfonamida komplementarnog djelovanja nadopunjuje se s lijekovima koji imaju mehanizam različit od sulfanilamida.
Kombinacija sulfonamidnih lijekova s metforminom je sasvim opravdana, jer potonji ne utječe na lučenje hormona inzulina, ali povećava osjetljivost jetre na njega, kao rezultat, učinak sulfonamida na smanjenje šećera.
Slična kombinacija lijekova je vrlo relevantna u liječenju dijabetesa tipa 2. Uz kombinaciju sulfa lijekova s inhibitorima alfa glukozidaze, manje glukoze dolazi iz tankog crijeva nakon jela, tako da se postprandialna glikemija smanjuje.
Glitazoni povećavaju osjetljivost jetre i drugih tkiva ovisnih o insulinu na hormon inzulin, koji jača mehanizam lučenja inzulina stimuliranog sulfanilamidom. Ako razmotrimo kombinaciju lijekova koji su uključeni u popis sulfonamida sa inzulinom, onda su mišljenja ljekara u ovom pitanju dvosmislena.
S jedne strane, ako je potrebno propisati inzulin, pretpostavlja se da su njegove rezerve u organizmu potrošene, pa je zaključak da je daljnje liječenje sulfonamidnim lijekovima neracionalno.
Istovremeno, ako pacijent koji čak i izlučivanje inzulina sačuva u maloj mjeri odbije koristiti sulfanilamid, to će zahtijevati još veće povećanje doze inzulina.
S obzirom na tu činjenicu, samoregulacija metabolizma endogenim inzulinom je puno savršenija od druge terapije inzulinom. Čak je i ograničena količina beta ćelija ignorisanje samoregulacije nerazumno.
Lista lijekova s sulfonamidom druge generacije najpopularnijih u Rusiji:
- glicidon;
- gliklazid MV;
- glipizid;
- glimepirid;
- glibenklamid.
Indikacije
Kada uzimate sulfonamide, nivo HbA1c bi se trebao smanjiti u roku od 1-2%. Lijekovi sulfanilamida, kao i drugi lijekovi za snižavanje šećera, efikasniji su kod pacijenata sa lošom kontrolom glikemije nego u bolesnika čiji su pokazatelji bili blizu normalnim (HbA1c 7%).
Najrelevantniji sulfanilamidni pripravci za pacijente sa šećernom bolešću tipa 2, koji imaju izražen nedostatak u proizvodnji inzulina, ali, ipak, zalihe inzulina u beta ćelijama još uvijek nisu istekle i dovoljne su za stimulaciju sulfonamida.
Lista kategorija pacijenata s najboljim rezultatima:
- Dijabetes se razvio nakon 30 godina.
- Trajanje bolesti je manje od 5 godina.
- Hiperglikemija na testu manja od 17 mmol / L.
- Normalni i prekomjerni pacijenti.
- Pacijenti koji se pridržavaju preporuka nutricioniste i uz veliku fizičku aktivnost.
- Pacijenti bez apsolutnog nedostatka inzulina.
Četvrtina pacijenata kojima je prvi put dijagnosticiran dijabetes melitus tipa 2 ne reagira na liječenje sulfonamidima. Za njih je potrebno odabrati druge efikasne lijekove za snižavanje šećera.
Među ostalim pacijentima koji su dobro reagovali na liječenje, 3-4% izgubi osjetljivost na sulfonamide u roku od godine dana (tahifilaksa, drugo rezistentno).
Prije svega, to se događa uslijed smanjenog lučenja beta ćelija i zbog prekomjerne težine (porasta inzulinske rezistencije).
Loši rezultati liječenja mogu biti uzrokovani ne samo gore navedenim razlozima već i drugim faktorima:
- niska fizička aktivnost;
- loša usklađenost
- stres
- interkurentne bolesti (moždani udar, srčani udar, infekcija);
- imenovanje lijekova koji smanjuju učinak sulfonamida.
U nekih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, tijekom liječenja sulfonamidima (glibenklamidom), uočen je „sindrom petlje“, koji podseća na Somogyjev sindrom kod dijabetičara tipa 1.
Zamjena glibenklamida lijekom s manje izraženim hipoglikemijskim učinkom (glimepirid) nadoknadila je dijabetes melitus.
Moguće je da noćna hipoglikemija uz primjenu glibenklamida kod tih bolesnika izaziva jutarnju hiperglikemiju, što prisiljava liječnika da poveća dozu lijeka do maksimuma. A noćna hipoglikemija u ovom se slučaju pogoršava i dovodi do značajne dekompenzacije dijabetesa ujutro i poslijepodne.
To je ono što "sindrom petlje" znači u liječenju šećerne bolesti tipa 2 sa lijekovima sulfonamida. Danas je metformin (biguanid) lijek prvog izbora za prvi dijagnosticirani dijabetes melitus tipa 2.
Sulfanilamidi se obično propisuju zbog neuspjeha u liječenju ovim lijekom. Ako pacijent ima netoleranciju na pripravke metformina ili ga odbija iz drugih razloga, sulfonamidi kod šećerne bolesti tipa 2 mogu se koristiti kao bazalna terapija.
Kontraindikacije
Preparati s sulfanilamidom kontraindicirani su u slučajevima preosjetljivosti na njih, kao i kod dijabetičke ketoacidoze koja je praćena komom ili bez nje. Ako se stanje razvilo uslijed liječenja dijabetes melitusa tipa 2 lijekovima koji su uključeni u popis sulfonamida, tada ih treba otkazati i propisati DKA inzulin.
U nekim kliničkim ispitivanjima koja nisu u potpunosti zadovoljila visoke standarde znanstvenih istraživanja, otkriven je visok rizik od smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti koje su se razvile terapijom sulfonamidom.
Ali u širokom prospektivnom istraživanju britanskih naučnika ta činjenica nije potvrđena. Zbog toga danas rizik od kardiovaskularnih bolesti uzrokovanih lijekovima sulfa nije dokazan.
Važno! Najozbiljnija komplikacija koja se može razviti terapijom sulfanilamidom je hipoglikemija i njeni teški oblici. Stoga bi bolesnike trebalo maksimalno informirati o mogućnosti ovog stanja!
Hipoglikemiju je teško dijagnosticirati u starijih i beta-blokatora. Tendencija ka uzimanju sulfonamida je:
- Iscrpljeni pacijenti sa simptomima neuhranjenosti.
- Pacijenti koji pate od zastoja hipofize, nadbubrežne jetre ili jetre.
- Pacijenti s izraženim ograničenjem unosa kalorija.
- Pacijenti nakon konzumiranja alkohola.
- Ljudi koji imaju dijabetes nakon intenzivnih fizičkih napora.
Pacijenti pod stresom, nakon traume, infekcije ili operacije mogu izgubiti glikemijsku kontrolu s preparatima sulfanilamida. U tom će slučaju biti potrebne dodatne doze inzulina, barem kao privremena mjera. Ali, rizik od razvoja hipoglikemije, kao i rizik da će doći do hipoglikemijske kome, raste.
