Još prije otkrića inzulina pronađene su različite grupe ćelija na otočićima pankreasa.
Sami hormon glukagon otkrili su Merlin i Kimball 1923. godine, ali malo koga je u to vrijeme zanimalo ovo otkriće, a samo 40 godina kasnije postalo je jasno da ovaj hormon igra presudnu fiziološku ulogu u metabolizmu ketonskih tijela i glukoze.
Štaviše, njegova uloga lijeka trenutno je beznačajna.
Hemijska svojstva
Glukagon je jednolančani polipeptid koji sadrži 29 aminokiselinskih ostataka. Značajna homologija između glukagona i ostalih polipeptidnih hormona, kao što su
- tajin
- peptid koji inhibira gas,
- VIP.
Aminokiselinska sekvenca ovog hormona slična je kod mnogih sisara, a ista kod svinja, ljudi, štakora i krava, to je hormon pankreasa.
Fiziološka funkcija i uloga prekursora glukagona još uvek nisu razjašnjeni. Ali postoji pretpostavka koja se zasniva na složenoj regulaciji prerade glukagona da svi imaju posebne funkcije.
U ćelijama otoka gušterače nalaze se sekretorne granule koje razlikuju središnju jezgru, koja se sastoji od glukagona, i vanjski rub glicina. L-ćelije smeštene u crevima sadrže granule koje se sastoje samo od glicina.
Najvjerojatnije, u tim ćelijama gušterače nema enzima koji pretvara glicin u glukagon.
Oksintomodulin stimulira adenilat ciklazu vezanjem na receptore glukagona koji se nalaze na hepatocitima. Aktivnost ovog peptida je oko 20% aktivnosti glukagona.
Protein sličan glukagonu prvog tipa vrlo snažno aktivira otpuštanje inzulina, ali istovremeno praktično ne utječe na hepatocite.
Glicin, peptidi slični glukagonu i oksintomodulin nalaze se uglavnom u crevima. Nakon uklanjanja gušterače se nastavlja lučenje glukagoga.
Regulacija sekreta
Izlučivanje glukagona, i njegova sinteza, akcija je za koju je glukoza odgovorna za hranu, kao i inzulin, masne kiseline i aminokiseline. Glukoza je moćan inhibitor stvaranja glukagona.
On ima jači učinak na lučenje i sintezu ovog hormona ako se uzima oralno, nego ako se daje intravenski, na to ukazuju uputstva za upotrebu.
Na isti način, glukoza djeluje na lučenje inzulina. Najvjerojatnije je ovaj efekt povezan s djelovanjem probavnih hormona i gubi se kod slabo kompenziranog dijabetesa melitusa (ovisnog o inzulinu) ili u nedostatku njegovog liječenja.
U kulturi a-ćelija nema nijednog. To jest, možemo zaključiti da učinak glukoze na a-stanice do određene mjere ovisi o njenom aktiviranju izlučivanja inzulina. Slobodna masna kiselina, somatostatin i ketonska tijela takođe inhibiraju izlučivanje i nivo glukagona.
Većina aminokiselina pojačava lučenje inzulina i glukagona. Zato nakon što jede hranu koja se sastoji samo od proteina, osoba ne započne hipoglikemiju posredanu inzulinom i sve funkcije gušterače i dalje normalno funkcioniraju.
Kao i glukoza, aminokiseline imaju veći učinak ako se uzimaju oralno, nego kada se ubrizgavaju. Odnosno, njihovo djelovanje je djelomično povezano s probavnim hormonima. Uz to, lučenje glukagona kontrolira autonomni nervni sistem.
Izlučivanje i sinteza ovog hormona pojačana je iritacijom simpatičkih nervnih vlakana odgovornih za inervaciju otočića pankreasa, kao i unošenjem simpatomimetika i adrenostimulanata.
Metabolizam i sinteza glukagona zasnivaju se na sledećim principima:
- Glukagon prolazi brzo uništavanje u jetri, plazmi i bubrezima, kao i u nekim ciljanim tkivima.
- Poluživot u plazmi je samo 3-6 minuta.
- Hormon gubi svoju biološku aktivnost kada proteaze razgrađuju N-terminalni ostatak histidina.
Mehanizam delovanja
Glukagon se vezuje za određeni receptor koji se nalazi na membrani ciljnih ćelija. Ovaj receptor je glikoprotein specifične molekularne težine.
Još nije bilo moguće u potpunosti dešifrirati njegovu strukturu, ali poznato je da je vezan na Gj protein koji aktivira adenilat ciklazu i utječe na njenu sintezu.
Glavni efekat glukagona na hepatocite javlja se kroz ciklični AMP. Zbog modifikacije N-terminalnog dijela molekule glukagona, on se pretvara u djelomični agonist.
Zadržavajući afinitet receptora, njegova sposobnost da aktivira adenilat ciklazu uveliko se gubi. Ovo ponašanje je karakteristično za des-His - [Glu9] -glukagonamid i [Phen] -glukagon.
Ovaj enzim određuje unutarćelijsku koncentraciju fruktoze-2,6-difosfata, koja utiče na glikogenolizu i glukoneogenezu.
Ako je razina glukagona visoka i sinteza je brza, tada dolazi do male količine fosforilacije inzulina 6-foshofrukto-2-kinaza / fruktoza-2,6-difosfataze i ona počinje djelovati kao fosfataza.
U tom se slučaju smanjuje količina fruktoze-2,6-difosfata u jetri. S velikom koncentracijom inzulina i malom količinom glukagona, započinje deposforilacija enzima i on djeluje kao kinaza povećavajući razinu fruktoze-2,6-difosfata.
Ovaj spoj dovodi do aktiviranja foshofruktokinaze - enzima koji ubrzava reakciju ograničavajuće glikolize.
Dakle, s velikom koncentracijom glukagona inhibira se glikoliza i pojačava glukoneogeneza, a s visokim udjelom inzulina aktivira se glikoliza. Ketogeneza i glukoneogeneza se suzbijaju.
Primjena
Glukagon je, kao i njegova sinteza, namijenjen zaustavljanju teških napada hipoglikemije kada je nemoguće intravenski davati glukozu. Uputa za upotrebu hormona sve jasno opisuje
To se obično događa kod pacijenata s dijabetesom. Takođe se ovaj hormon koristi u dijagnostici zračenja za suzbijanje pokretljivosti probavnog trakta. U tom slučaju postoje alternative korištenju hormona.
Glukagon, koji se koristi u medicini, izoliran je od gušterače svinja ili krava. To je zbog činjenice da su aminokiseline glukagona kod ovih životinja smještene istim redoslijedom. Kod hipoglikemije hormon se daje intramuskularno, intravenski ili subkutano u količini od 1 mg
U hitnim slučajevima bolje je koristiti glukagon i prva dva načina primjene. Nakon 10 minuta dolazi do poboljšanja, što minimizira rizik od bolesti centralnog nervnog sistema.
Hiperglikemija pod djelovanjem glukagona kratkotrajna je i uopće se ne može pojaviti ako zalihe glikogena u jetri nisu dovoljne. Nakon normalizacije stanja, pacijent mora nešto pojesti ili napraviti injekciju glukoze kako bi se spriječio ponovljeni napad hipoglikemije. Najčešće neželjene reakcije na glukagon su povraćanje i mučnina.
- Ovaj hormon propisan je prije rentgenskog kontrastnog ispitivanja gastrointestinalnog trakta, prije MRI i retrogradne ideografije za opuštanje mišića crijeva i želuca i poboljšanje njihove funkcije.
- Glukagon se koristi za ublažavanje grčeva kod oboljenja žučnih puteva i sfinktera Oddija ili kod akutnog divertikulitisa.
- Kao pomoćni element u uklanjanju kamenca iz žučne kese pomoću petlje Dormia, kao i u crevnoj invagaciji i opstruktivnim procesima u jednjaku i poboljšanju njihove funkcije.
- Izlučivanje glukagona koristi se kao eksperimentalno dijagnostičko sredstvo za feokromocitom, jer aktivira oslobađanje kateholamina od strane ćelija ovog tumora.
- Ovaj hormon se koristi za liječenje šoka, jer ima inotropno djelovanje na srce. Efikasan je kod pacijenata koji uzimaju beta blokatore, jer u takvim slučajevima adrenostimulanti ne djeluju.
