Veoma je važno razumjeti kako se odvija sinteza holesterola u jetri. Ako detaljno proučite ovo pitanje, odmah će postati jasno koji odnos jetre ima prema ovom organskom spoju. Ali prvo morate podsjetiti da tvar također ima naziv, koji se takođe često koristi, a to je holesterol.
Kao što je već spomenuto, ova supstanca je organski spoj i nalazi se u svim živim organizmima. Sastavni je deo lipida.
Najveća koncentracija opažena je u proizvodima životinjskog porijekla. Ali u biljnim proizvodima postoji samo mali dio ovog spoja.
Važno je i napomenuti činjenicu da zajedno s hranom ulazi samo 20 posto ukupne količine kolesterola, preostalih 80 posto tijelo samostalno proizvodi. Usput, od same sintetizovane supstance 50% nastaje direktno u jetri. To se dešava na staničnoj razini, preostalih 30% stvara se u crevima i koži.
Ljudsko tijelo sadrži nekoliko vrsta ove komponente. Istovremeno treba napomenuti da je to hematopoetski sistem zasićen ovom supstancom. Holesterol u krvi je dio složenih spojeva s proteinom, pa takvi kompleksi nazivaju lipoproteini.
Kompleksi mogu biti dve vrste:
- HDL - imaju vrlo visoku gustoću, nazivaju se dobrim;
- LDL - imaju malu gustinu, ove materije se nazivaju lošima.
Druga je vrsta koja nosi opasnost za ljude. Nakon što se istalože, koja se sastoji od kristala materije, počinju se nakupljati u obliku plakova na zidovima krvnih žila krvožilnog sustava, odgovornih za transport krvi. Kao rezultat toga, ovaj proces postaje uzrok razvoja u tijelu takve patologije kao što je ateroskleroza.
Napredovanje ateroskleroze dovodi do razvoja mnogih ozbiljnih bolesti.
Osnovne karakteristike povezivanja
Kao što je već spomenuto, ova supstanca može biti korisna za ljude, naravno samo ako govorimo o HDL-u.
Na osnovu toga postaje jasno da je tvrdnja da je holesterol apsolutno štetan za ljude pogrešna.
Holesterol je biološki aktivna komponenta:
- sudjeluje u sintezi spolnih hormona;
- osigurava normalno funkcioniranje serotoninskih receptora u mozgu;
- je glavna komponenta žuči, kao i vitamin D, koji je odgovoran za apsorpciju masti;
- sprečava proces uništavanja unutarćelijskih struktura pod uticajem slobodnih radikala.
Ali zajedno s pozitivnim svojstvima, tvar može imati neku štetu na ljudsko zdravlje. Na primjer, LDL može uzrokovati razvoj ozbiljnih bolesti, prvenstveno pridonijeti razvoju ateroskleroze.
U jetri se biokomponenta sintetizira pod utjecajem HMG redutaze. Ovo je glavni enzim koji je uključen u biosintezu. Inhibicija sinteze nastaje pod uticajem negativnih povratnih informacija.
Proces sinteze neke supstance u jetri ima obrnut odnos sa dozom spoja koji u hranu ulazi u ljudsko tijelo.
Još jednostavnije, ovaj je postupak opisan na ovaj način. Jetra samostalno reguliše nivo holesterola. Što više čovjek konzumira hranu koja sadrži ovu komponentu, manje se tvari proizvodi u stanicama organa, a ako uzmemo u obzir da se masti konzumira zajedno s proizvodima koji ga sadrže, ovaj regulatorni postupak je veoma važan.
Značajke sinteze materije
Normalni zdravi odrasli ljudi sintetišu HDL brzinom od otprilike 1 g / dan i konzumiraju otprilike 0,3 g / dan.
Relativno konstantan nivo holesterola u krvi ima takvu vrijednost - 150-200 mg / dl. Održava uglavnom kontrola nivoa sinteze denova.
Važno je napomenuti da je sinteza HDL-a i LDL-a endogenog porijekla djelomično regulirana prehranom.
Holesterol, kako iz hrane tako i sintetizovan u jetri, koristi se u stvaranju membrana, u sintezi steroidnih hormona i žučnih kiselina. Najveći udio tvari koristi u sintezi žučnih kiselina.
Unos HDL i LDL od strane ćelija održava se na stalnoj razini pomoću tri različita mehanizma:
- Regulacija aktivnosti HMGR-a
- Regulacija viška unutarćelijskog slobodnog holesterola kroz aktivnost O-aciltransferaza sterola, SOAT1 i SOAT2 sa SOAT2, koji je prevladavajuća aktivna komponenta u jetri. Početna oznaka ovih enzima bila je ACAT za acyl-CoA: acyltransferase holesterol. Enzimi ACAT, ACAT1 i ACAT2 su acetil CoA acetiltransferaze 1 i 2.
- Kontrolom nivoa holesterola u plazmi pomoću unosa receptora posredovanih LDL i reverznog transporta posredovanog HDL-om.
Regulacija aktivnosti HMGR-a je osnovno sredstvo za kontrolu nivoa biosinteze LDL-a i HDL-a.
Enzimom upravljaju četiri različita mehanizma:
- inhibicija povratnih informacija;
- kontrola ekspresije gena;
- stopa razgradnje enzima;
- fosforilacija-deposforilacija.
Prva tri kontrolna mehanizma djeluju izravno na samu tvar. Holesterol djeluje kao inhibitor povratne sprege s postojećim HMGR-om i također uzrokuje brzu razgradnju enzima. Potonje je rezultat poliubikvitacije HMGR-a i njegove degradacije u proteosomu. Ova sposobnost je posljedica sterolno osjetljive domene HMGR SSD.
Uz to, kada je kolesterol višak, količina mRNA za HMGR smanjuje se kao rezultat smanjene ekspresije gena.
Enzimi koji su uključeni u sintezu
Ako se egzogena komponenta regulira kovalentnom modifikacijom, ovaj proces će se provesti kao rezultat fosforilacije i defosforilacije.
Enzim je najaktivniji u nemodificiranom obliku. Fosforilacija enzima smanjuje njegovu aktivnost.
HMGR fosforilira AMP-aktivirana protein kinaza, AMPK. Sam AMPK se aktivira fosforilacijom.
AMPK fosforilaciju kataliziraju najmanje dva enzima, naime:
- Primarna kinaza odgovorna za aktivaciju AMPK je LKB1 (jetrena kinaza B1). LKB1 je prvo identificiran kao gen u ljudi koji nose autosomno dominantnu mutaciju u Putz-Jegers sindromu, PJS. Otkriveno je i da LKB1 mutira u plućnom adenokarcinomu.
- Drugi fosforilirajući enzim AMPK je beta-kinaza beta-kinaza ovisna o kalmodulinu (CaMKKβ). CaMKKβ inducira AMPK fosforilaciju kao odgovor na povećanje unutarćelijskog Ca2 + kao rezultat mišićne kontrakcije.
Regulacija HMGR kovalentnom modifikacijom omogućava stvaranje HDL-a. HMGR je najaktivniji u dephosforiliranom stanju. Fosforilacija (Ser872) je katalizirana enzimom protein-kinaza (AMPK) aktivirana AMP-om, čija je aktivnost također regulirana fosforilacijom.
Fosforilacija AMPK može se dogoditi zbog najmanje dva enzima:
- LKB1;
- CaMKKβ.
Defosforilacija HMGR-a, vraćanje u aktivnije stanje, provodi se kroz aktivnost proteinskih fosfataza 2A porodice. Ova sekvenca omogućava vam kontrolu proizvodnje HDL-a.
Šta utiče na vrstu holesterola?
Funkcionalni PP2A postoji u dva različita katalitička izoforma kodirana s dva gena identificirana kao PPP2CA i PPP2CB. Dvije glavne izoforme PP2A su heterodimerni jezgro enzim i heterotrimerni holoenzim.
Glavni PP2A enzim sastoji se od supstrata skele (izvorno nazvan A podjedinica) i katalitičke podjedinice (C podjedinica). Katalitička α podjedinica se kodira genom PPP2CA, a katalitička β podjedinica kodira gen PPP2CB.
Substruktura α skele kodirana je genima PPP2R1A, a sub podjedinica gena PPP2R1B. Glavni enzim, PP2A, djeluje s varijabilnom regulatornom podjedinicom kako bi se sastavio u holoencimu.
Kontrolna podjedinica PP2A uključuje četiri porodice (izvorno nazvane B-podjedinice), od kojih se svaka sastoji od nekoliko izoformi kodiranih različitim genima.
Trenutno postoji 15 različitih gena za regulatornu podjedinicu PP2A B. Glavna funkcija regulatorne podjedinice PP2A je ciljanje fosforiliranih supstratnih proteina na fosfataznu aktivnost katalitičkih podjedinica PP2A.
PPP2R je jedna od 15 različitih regulatornih podjedinica PP2A. Hormoni poput glukagona i adrenalina negativno djeluju na biosintezu holesterola povećavajući aktivnost specifičnih regulatornih podjedinica porodičnih enzima PP2A.
PKA-posredovana fosforilacija regulatorne podjedinice PP2A (PPP2R) dovodi do oslobađanja PP2A iz HMGR, sprječavajući njegovu defosforilaciju. Suzbijanjem djelovanja glukagona i adrenalina inzulin potiče uklanjanje fosfata i na taj način povećava aktivnost HMGR.
Dodatna regulacija HMGR nastaje inhibicijom povratne veze s holesterolom, kao i regulacijom njegove sinteze povećanjem razine unutarćelijskog kolesterola i sterola.
Ovaj posljednji fenomen povezan je s faktorom transkripcije SREBP.
Kako se odvija proces u ljudskom telu?
Aktivnost HMGR-a se dodatno nadzire signalizacijom s AMP-om. Povećanje cAMP dovodi do aktivacije protein-kinaze ovisne o cAMP, PKA. U kontekstu regulacije HMGR-a, PKA fosforilira regulatornu podjedinicu, što dovodi do povećanog oslobađanja PP2A iz HMGR-a. To sprječava da PP2A ukloni fosfate iz HMGR-a, sprječava njegovu reaktivaciju.
Velika porodica regulatorne podjedinice protein-fosfataze regulira i / ili inhibira aktivnost brojnih fosfataza, uključujući članove porodica PP1, PP2A i PP2C. Uz PP2A fosfataze koje uklanjaju fosfate iz AMPK i HMGR, fosfataze porodice proteinske fosfataze 2C (PP2C) uklanjaju i fosfate iz AMPK.
Kada ove regulatorne podjedinice fosforilati PKA, aktivnost vezanih fosfataza opada, što rezultira time da AMPK ostaje u fosforiliranom i aktivnom stanju, a HMGR u fosforiliranom i neaktivnom stanju. Kako se stimulus uklanja, što dovodi do povećanja proizvodnje cAMP-a, razina fosforilacije opada, a razina defosforilacije raste. Krajnji rezultat je povratak na viši nivo aktivnosti HMGR-a. S druge strane, inzulin dovodi do smanjenja cAMP, što zauzvrat aktivira sintezu. Krajnji rezultat je povratak na viši nivo aktivnosti HMGR-a.
S druge strane, inzulin dovodi do smanjenja cAMP, što, pak, aktivira sintezu holesterola. Krajnji rezultat je povratak na viši nivo aktivnosti HMGR-a. Inzulin dovodi do smanjenja cAMP, što se sa svoje strane može iskoristiti za poboljšanje procesa sinteze.
Sposobnost stimuliranja inzulina i inhibicije glukagona, aktivnost HMGR-a konzistentna je s utjecajem ovih hormona na ostale metaboličke metaboličke procese. Glavna funkcija ova dva hormona je kontrola pristupačnosti i transport energije do svih ćelija.
Dugotrajna kontrola aktivnosti HMGR provodi se uglavnom kontrolom sinteze i razgradnjom enzima. Kad su razine kolesterola visoke, razina ekspresije gena HMGR opada, i obrnuto, niže razine aktiviraju ekspresiju gena.
Informacije o holesterolu nalaze se u videu u ovom članku.
